Эстрофантин

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ПРЕПАРАТА ЭСТРОФАНТИН^® 2 мл

КАК РАБОТАЕТ ЭСТРОФАНТИН^®

Действующим веществом препарата Эстрофантин®, являются высокоочищенный синтетический простагландин, аналог природного простагландина PG F2α.

По сравнению с природным PGF2α, синтетический аналог – клопростенол - в 50-100 раз активнее проявляет лютеолитические и утеротонические свойства.¹

Клопростенол существует в виде двух оптически активных изомеров (D-клопростенола и L-клопростенола) и рацемической смеси DL-клопростенола.²

Особенностью препарата Эстрофантин®, является то, что в состав препарата входит именно D-клопростенол, который имеет более высокое сродство к рецепторам яичников и матки. Данное обстоятельство позволяет в некоторых случаях отказаться от дополнительного использования окситоцина (например, при профилактики послеродовых заболеваний, при лечении хронического эндометрита).

Для ветеринарии использование препаратов на основе D-клопростенола предпочтительнее. Терапевтическая доза простагландина в них по сравнению с другими препаратами того же ряда, на порядок эффективнее, что позволяет избежать дополнительного применения окситоцина, с целью усилить эффективность действия на гладкую мускулатуру матки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ НА ПРАКТИКЕ ПРЕПАРАТА ЭСТРОФАНТИН^®

«Эффективность осеменения зависит от уровня прогестерона».

Вопрос результативности осеменения в молочном и мясном скотоводстве с ростом продуктивности приобретает приоритетное значение. Наряду со снижением результативности осеменения отмечается сокращение сроков продуктивного использования коров, что также обуславливает увеличение потребности в ремонтном молодняке. При низком уровне воспроизводства обеспечить ремонт стада становится невозможно. Факторы, обуславливающие снижение результативности осеменения условно можно разделить на следующие группы: квалификация специалистов, качество спермы, физиологическое состояние коровы.

В тоже время существуют причины, мало известные практикам, но непосредственно влияющие на результат осеменения. Одной из них является уровень прогестерона в период половой охоты и во время осеменения.
Прогестерон и продукты его метаболизма – гестагены повышают активность специфических ферментов, расщепляющих окситоцин и вазопрессин — окситоциназы и вазопрессиназы. Кроме того, прогестерон понижает чувствительность мускулатуры матки к эстрогенам, окситоцину и вазопрессину, снижая экспрессию соответствующих рецепторов в миометрии. Антиэстрогенный эффект прогестерона на этом не заканчивается – в клетках эндометрия прогестерон индуцирует 17β-гидроксистероид дегидрогеназу, которая является ключевым
ферментом метаболизма эстрадиола и переводит эстрадиол в малоактивный эстрон. Также прогестерон понижает содержание простагландинов в миометрии, уменьшая их синтез и повышая активность ферментов, ответственных за их распад. Гестагены понижают чувствительность миометрия к сократительному действию серотонина, гистамина, и одновременно увеличивают экспрессию β-адрено рецепторов в миометрии, обладающих «тормозным», маточно-расслабляющим эффектом (Pollow K., 2000). В эндометрии прогестерон вызывает про лиферативные изменения, создающие условия для имплантации эмбриона. Функции прогестерона не ограничиваются только выше перечисленными. Его высокие концентрации блокируют выделение гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ), играющих осново полагающую роль в регуляции фолликулогенеза, развитии яйцеклетки и проявления признаков половой охоты.

ФСГ приводит к синтезу в фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению (путём связывания рецепторами), дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола; другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. В случае низкого уровня прогестерона (при своевременном лизисе желтого тела), концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляторный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина. За этим следует пик предовуляторного повышения ЛГ и ФСГ, стимулирующий разрыв граафова пузырька и овуляцию.

Помимо этого, высокий уровень эстрогенов способствует проявлению внешних признаков половой охоты (возбуждение, течка и др.), что облегчает выявление коров в охоте. Таким образом, можно заключить – высокий уровень прогестерона оказывает положительный эффект на развитие стельности, блокируя развитие фолликула, способствуя имплантации эмбриона и снижая тонус матки. В тоже время высокий уровень прогестерона по тем же причинам отрицательно влияет на выявление животных в охоте и результативность их осеменения из-за подавления поведенческих реакций, блокирования транспортной функции матки и задержки созревания фолликула. Следовательно, одним из основных критериев плодотворного осеменения является минимальный уровень прогестерона в период осеменения животных.

Непосредственной причиной высокого уровня прогестерона в этот период является неполный лизис желтого тела, когда блокирующий эффект на гипофиз снят, развитие доминантного фолликула идет, но концентрация остается достаточной для снижения тонуса матки и подавления предовуляторного пика ЛГ, обуславливающего своевременную овуляцию фолликула. У здоровых коров, получающих полноценное кормление, удовлетворяющее потребности не только в обменной энергии и протеинах, но и микроэлементах и каротине, содержащихся в комфортном микроклимате, при достаточной освещенности неполный лизис желтого тела полового цикла встречается редко.
Неполный лизис желтого тела объясняется недостаточным уровнем простагландина F2α (при скрытых и субклинических формах эндометритов) или недостаточным количеством рецепторов в лютеальных клетках (низкий уровень каротина и некоторых микроэлементов). Кроме того, высокий уровень прогестерона может оставаться при использовании неадекватных схем индукции и синхронизации половой охоты, при несоблюдении временны́х интервалов между введениями препаратов и осеменением животных, а также использовании некачественных препаратов.

В условиях современных комплексов индукция половой охоты часто используется для повышения уровня воспроизводства, с этой целью используются препараты простагландина F2α как природного происхождения, так и синтетические. Результативность осеменения при этом, как правило ниже, чем при осеменении здоровых коров, выявленных в спонтанной охоте. Существует множество исследований на эту тему. В большинстве случаев, результативность осеменения варьирует в пределах от 27,7% (Stevenson J.S., 2005) до 37,3% (Navanukraw C., 2004), в то время как у здоровых коров, осемененных в спонтанную охоту она достигает 50 и более процентов. Подобные результаты при индукции половой охоты с использованием препаратов простагландина F2α встречаются редко (Britt J.H., 1998).
Причины снижения результативности осеменения при использовании препаратов простагландина F2α зачастую обусловлены недостаточной активностью действующего вещества, т.к. дешевые субстанции могут включать изомеры, реагирующие с рецепторами желтого тела, но не обладающие лютеолитической активностью. В частности, наиболее распространенным синтетическим аналогом простагландина F2α является клопростенол, являющийся действующим веществом таких препаратов как Лютеосил, PGF Вейкс форте, Галапан, Биоэстровет, Эструмейт, Магэстрофан, Эстрофан и др.

Клопростенол может иметь два изомера: D-клопростенол, обладающий лютеолитической активностью и не активный изомер – L-клопростенол, не обладающий лютеолитической активностью, но реагирующий с рецепторами желтого тела, что снижает вероятность взаимодействия с ними молекул D-клопростенола. Зачастую содержание L-клопростенола может достигать 40-60%, что значительно снижает лютеолитическую активность.

В связи с этим, с целью индукции половой цикличности и синхронизации охоты целесообразно использовать препараты простагландина F2α, включающие преимущественно активные изомеры. ООО «НПК «Асконт+» разработан и производится препарат простагландина F2α - Эстрофантин. Его действующим веществом является D-клопростенол, обладающий высокой лютеолитической активностью. Изучение сравнительной эффективности применения Эстрофантина и Эстрофана (включает D- и L-клопростенол), проведенное в хозяйствах Московской и Нижегородской областей на молочных коровах черно-пестрой голштинской породы показало, что процент синхронизации половой охоты после применения Эстрофантина был выше на 17,14%, чем после применения Эстрофана. Результативность осеменения после применения Эстрофантина и Эстрофана была аналогичной и не отличалась на достоверную величину (таблица 1).

Таблица 1.
Эффективности применения препаратов простагландина F2α - Эстрофантина и Эстрофана для стимуляции охоты у молочных коров.

Увеличение числа животных проявивших половую охоту обусловлено ускоренным лизисом желтого тела, что видно из данных рисунка 1.
Введение Эстрофантина привело к ускоренному лизису желтого тела в первые 24 часа после применения препарата. В среднем, за первые 24 часа уровень прогестерона при использовании Эстрофантина был ниже, чем у коров, которым вводился Эстрофан в 1,1-1,5 раза. Снижение воздействия прогестеронового блока на гипофиз привело к более раннему выбросу гонадотропных гормонов, а следовательно ускоренному созреванию фолликулов, что проявилось в повышенной секреции ими эстрогенов (рисунок 2). 

Рис. 1
Уровень сывороточного прогестерона в течение 72-х часов после применения Эстрофана и Эстрофантина.

Рис. 2
Уровень сывороточного эстрадиола-17β в течение 72-х часов после применения Эстрофана и Эстрофантина. 
За первые 24 часа после введения препаратов уровень эстрадиола-17β увеличился у коров, которым вводился Эстрофантин, в 1,9 раза, а у коров, которым вводился Эстрофан – в 1,4 раза. К моменту проявления признаков половой охоты уровень эстрадиола у коров, получивших Эстрофантин был выше на 24%. По всей видимости, это явилось определяющим фактором для увеличения числа коров проявивших половую охоту после применения Эстрофантина. 
Таким образом, если учесть, что результативность осеменения в обеих группах была аналогичной, целесообразно использовать препараты, обладающие высокой лютеолитической активностью (в нашем случае Эстрофантин), что позволяет индуцировать полноценную охоту у большего числа животных. При одинаковой результативности осеменения это позволит увеличить процент стельных животных от числа обработанных с одновременным снижением затрат на получение стельности.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ЭСТРОФАНТИН^® В СХЕМАХ РЕГУЛИРОВАНИЯ ВОСПРОИЗВОДСТВА
Выдержки из брошюры «Рекомендации по контролю репродуктивной функции высокопродуктивных молочных коров».

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

Инструкция по применению препарата Эстрофантин^® для лечения и регуляции воспроизводительной функции у самок сельскохозяйственных животных.
(Организация-разработчик: ООО «НПК «Асконт+», Московская область)

I. Общие сведения
1. Торговое наименование лекарственного препарата: Эстрофантин (Eustrofantin).
Международное непатентованное наименование: клопростенол.
2. Лекарственная форма: раствор для инъекций.
Эстрофантин в 1 мл в качестве действующего вещества содержит: клопростенол – 0,25 мг и вспомогательные вещества: нипагин – 0,5 мг и воду для инъекций – до 1 мл. По внешнему виду препарат представляет собой прозрачный бесцветный раствор.
3. Эстрофантин выпускают расфасованным по 2, 4, 5, 10, 20, 50 и 100 мл во флаконы соответствующей вместимости, герметично закрытые резиновыми пробками, укрепленными алюминиевыми колпачками.
Флаконы по 2, 4, 5, 10 и 20 мл помещают по 10 штук в картонную пачку вместе с инструкцией по применению, флаконы по 50 и 100 мл снабжают инструкцией по применению.
4. Хранят лекарственный препарат в закрытой упаковке производителя в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов, при температуре от 10 до 25°С.
Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения – 2 года с даты производства. После вскрытия флакона неиспользованные остатки препарата хранению не подлежат.
Запрещается применение препарата по истечении срока годности.
5. Лекарственный препарат следует хранить в местах, недоступных для детей.
6. Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.
II. Фармако логические свойства
7. Эстрофантин относится к гормональным лекарственным препаратам. Клопростенол, входящий в состав Эстрофантина, является структурным аналогом природного простагландина F2α (ПГФ2α). Он оказывает сильное лютеолитическое действие, вызывает функциональную и морфологическую регрессию желтого тела (лютеолиз), посредством чего снимает тормозящее действие прогестерона на гипоталамо-гипофизарный комплекс, способствуя росту фолликулов в яичниках, увеличению уровня эстрогенов в крови, проявлению охоты и последующей овуляции созревших фолликулов.
В организме животных клопростенол быстро метаболизируется и выводится с мочой в течение 24 часов.
По степени воздействия на организм Эстрофантин относится к веществам умеренно опасным (3 класс опасности) по ГОСТ 12.1.007.
III. Порядок применения
8. Эстрофантин применяют для лечения и регуляции воспроизводительной функции у самок сельскохозяйственных животных, в том числе для индукции половой охоты у коров и кобыл, опоросов у свиноматок; лечения коров и кобыл с различными формами дисфункции яичников (персистентное желтое тело, фолликулярные и лютеиновые кисты, гипофункция яичников); профилактики и лечения послеродовых заболеваний матки; прерывания беременности при патологиях плода.
9. Противопоказанием к применению Эстрофантина является установленная или предполагаемая беременность самок. При преждевременном применении препарата для стимуляции родов может возникать задержание последа.
10. Лекарственный препарат вводят внутримышечно. Перед применением препарата проводят гинекологическое обследование животных.
Для индукции полового цикла Эстрофантин коровам вводят в дозе 2 мл (0,5 мг клопростенола) дважды с интервалом 11суток. Первую дозу вводят в любой фазе полового цикла, вторую – на 11-е сутки после первого применения. Животных осеменяют через 72 – 76 часов после второго введения, двукратно с интервалом 12 часов. Кобылам препарат вводят однократно в дозе 1 мл (0,25 мг клопростенола); самкам пони и ослицам – однократно в дозе 0,5–1 мл (0,125-0,25 мг клопростенола).
Для синхронизации опоросов у свиноматок Эстрофантин вводят однократно в дозе 0,7 мл (0,175 мг клопростенола) за два дня до опороса. У 95% животных опорос наступает в период 36 часов после инъекции препарата.
При лечении функциональных нарушений яичников (персистентное желтое тело, лютеиновая киста) препарат вводят коровам в дозе 2 мл (0,5 мг клопростенола),с последующим осеменением при появлении признаков половой охоты. Животным, не приходившим в охоту, препарат применяют повторно в той же дозе на 11-е сутки после первого введения. После второй инъекции Эстрофантина животных осеменяют двукратно через 72 и 96 часов. Кобылам препарат вводят однократно в дозе 1 мл (0,25 мг клопростенола) в период с 5 по 13 сутки начала течки (оптимальный срок 4-6 сутки).
Коровам, не пришедшим в охоту через 50 – 60 суток после отела (гипофункция яичников, персистентное желтое тело), проводят комбинированную терапию с использованием препаратов гонадотропина сыворотки крови жеребых кобыл (ГСЖК) – 800 – 1200 ИЕ или Сурфагона в дозе 10 мл (50 мкг), с одновременным введением препарата Эстрофантин в дозе 1 мл (0,25 мг клопростенола). Животных, пришедших в охоту – осеменяют. Коровам, не пришедшим в охоту, препарат вводят повторно в той же дозе через 11 суток после начала лечения.
При лечении фолликулярных кист у коров, предварительно подкожно или внутримышечно вводят Сурфагон в дозе 4 – 5 мл (20 – 25 мкг) трехкратно с интервалом 24 часа, через 10 суток после последнего введения применяют Эстрофантин в дозе 4 мл (1 мг клопростенола). Начало течки отмечается на 1-е сутки после введения лекарственного препарата. Или применяют препараты хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в дозе 3000 ИЕ однократно внутримышечно или однократно внутривенно. Через 6 суток после инъекции, вводят Эстрофантин в дозе 4 мл (1 мг клопростенола).
Для профилактики послеродовых заболеваний матки (субинволюция и эндометрит) Эстрофантин вводят коровам в дозе 2 мл (0,5 мг клопростенола) через 6-8 часов после отела; свиноматкам – в дозе 0,7 мл (0,175 мг клопростенола) через 2-4 часа после отделения последа.
При лечении эндометрита у коров Эстрофантин вводят в дозе 2 мл (0,5 мг клопростенола) в комплексе со средствами этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии. При хронических эндометритах возможно повторное введение Эстрофантина через 10 – 14 суток для восстановления функции эндометрия матки.
Для прерывания стельности у коров при патологии плода препарат применяют в дозе 2 мл (0,5 мг клопростенола) на любой стадии стельности.
11. В случае передозировки при применении лекарственного препарата могут краткосрочно возникнуть учащение дыхания и пульса, бронхоспазм, повышение температуры тела, усиление дефекации и мочеиспускания, слюнотечение и рвота, которые исчезают самопроизвольно без лечебного вмешательства.
12. Особенностей действия при первом применении препарата и при его отмене не выявлено.
13. Следует избегать пропусков введения очередной дозы препарата, так как это может привести к снижению терапевтической эффективности. В случае пропуска одной дозы необходимо ввести ее как можно скорее, далее интервал между введениями препарата не изменяется.
14. Побочных явлений и осложнений при применении Эстрофантина в соответствии с настоящей инструкцией не выявлено.
У кобыл возможно появление незначительно выраженной потливости, которая исчезает в течение 1 часа.
15. Не рекомендуется применение Эстрофантина с окситоцином. Информация об особенностях взаимодействия с другими лекарственными препаратами и кормами отсутствует.
16. Молоко коров и кобыл после применения Эстрофантина можно использовать в пищевых целях без ограничений, мясо животных – через 24 часа после последнего применения лекарственного средства. В случае вынужденного убоя животного, мясо может быть использовано в корм пушным зверям.
IV. Меры личной профилактики
17. При работе с Эстрофантином следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами ветеринарного назначения.
18. Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Эстрофантином. При случайном попадании препарата на кожу или слизистые оболочки его необходимо тотчас смыть проточной водой с мылом. В случае появления аллергических реакций и/или при случайном попадании лекарственного препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).
19. Пустые флаконы из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.
20. Организация-производитель: ООО «НПК «Асконт+»; 142279, Московская область, Серпуховский р-н, п. Оболенск, ул. Строителей, корп. 2.